249 796 personnes passées au crible pour trouver les gènes de l'obésité. Le résultat en explique environ 1,5 %

L'étude d'association pangénomique de référence sur l'IMC a confirmé 14 loci connus et en a identifié 18 nouveaux, plusieurs près de régulateurs hypothalamiques de l'appétit. Ensemble, ils expliquent une petite part des différences de poids — ce qui est le plus instructif à leur sujet.

Deux frères mangent les mêmes dîners, dans la même maison, pendant dix-huit ans. L'un reste mince. Les études de jumeaux et de familles pointent cette énigme depuis des décennies, situant l'héritabilité de l'indice de masse corporelle entre 40 % et 70 %.

C'est pourquoi, lorsque des chercheurs ont examiné environ 2,8 millions de marqueurs par rapport à l'IMC chez 123 865 individus, avec un suivi de 42 marqueurs chez 125 931 personnes supplémentaires, on s'attendait à voir apparaître les gènes responsables.

Ils sont apparus. En quelque sorte.

Ce qui a été trouvé

L'étude a confirmé 14 loci de susceptibilité à l'obésité déjà connus et en a identifié 18 nouveaux — 32 au total (Speliotes et al., Nature Genetics, 2010, PMID : 20935630).

La biologie était cohérente. Plusieurs loci se situaient près de MC4R, POMC, SH2B1 et BDNF — des régulateurs hypothalamiques clés de la balance énergétique, le circuit qui gouverne l'appétit et la satiété. Un autre se trouvait près de GIPR, un récepteur des incrétines, la même famille de signalisation que ciblent aujourd'hui les médicaments de type GLP-1.

Le signal isolé le plus fort reste FTO, où porter deux copies de l'allèle à risque correspond à une différence moyenne d'environ trois kilogrammes.

L'écart que personne n'a pu combler

Ensemble, ces 32 loci n'expliquaient qu'environ 1,5 % de la variation de l'IMC.

L'héritabilité annonçait 40 à 70 %. Les variants mesurés en livraient quelques pour cent. Cet écart — baptisé problème de l'« héritabilité manquante » — a dominé le domaine pendant des années.

La résolution s'est révélée peu spectaculaire. L'IMC est influencé par un nombre considérable de variants, chacun d'un effet trop faible pour atteindre la significativité dans une étude portant sur un quart de million de personnes. Les études ultérieures, sur des échantillons bien plus vastes, ont porté le compte à plusieurs centaines de loci et augmenté la variance expliquée, mais la forme est restée la même : des milliers de contributions minuscules, aucun interrupteur principal.

Ce que cela signifie pour vous

Trois conséquences, et ce ne sont pas celles qu'on sous-entend habituellement.

L'héritabilité n'est pas personnelle. Une héritabilité de 60 % décrit la part de la variation au sein d'une population qui suit la variation génétique de cette population. Elle ne signifie pas que 60 % de votre poids est génétique.

Les petites tailles d'effet valent dans les deux sens. FTO est le variant d'obésité le plus célèbre qui existe, et il correspond à quelques kilos en moyenne. C'est réel, et ce n'est pas un destin.

L'environnement n'est pas le reste. L'environnement alimentaire s'est transformé en quelques décennies, pendant lesquelles le pool génétique n'a pas bougé. L'évolution du poids des populations au XXᵉ siècle n'est pas une histoire génétique.

Rien de tout cela n'invite à ignorer la génétique. Cela invite à lire un résultat génétique sur le poids comme un facteur modeste parmi beaucoup d'autres.

Ce que rapporte l'application

My Weight applique les loci de l'analyse de Speliotes à votre génotype et montre où vous vous situez sur la distribution décrite dans cette étude — la position qui aurait été la vôtre si vous aviez participé à ces travaux.

Ce qu'elle peut vous dire : si votre génome porte plus ou moins de variants communs associés à un IMC plus élevé dans de grandes cohortes d'ascendance européenne. Ce qu'elle ne peut pas vous dire : votre poids, sa cause, ou ce qu'il faut en faire. Pour cela, la conversation utile est avec un médecin ou un diététicien.