4 500 enfants ont donné une goutte de sang à neuf ans. Ce qu'elle annonçait à dix-huit

Une cohorte de naissance suivie près de Bristol a montré que le niveau d'inflammation mesuré dans l'enfance était associé à la dépression neuf ans plus tard. Ce que ce résultat signifie, ce que la génétique y a ajouté depuis, et ce qu'il en reste à l'échelle d'une seule personne.

Dans le comté d'Avon, en Angleterre, environ 4 500 enfants de neuf ans ont donné un échantillon de sang. On y a mesuré deux marqueurs d'inflammation tout à fait ordinaires : l'interleukine-6 et la protéine C-réactive — ce qu'un médecin vérifie devant une suspicion d'infection.

Neuf ans plus tard, à dix-huit ans, ces mêmes jeunes gens ont passé des entretiens psychiatriques structurés.

Ceux qui se situaient dans le tiers supérieur d'IL-6 à neuf ans étaient plus susceptibles d'être déprimés à dix-huit ans que ceux du tiers inférieur : un rapport de cotes ajusté de 1,55 (IC à 95 % : 1,13–2,14), après prise en compte du sexe, de l'indice de masse corporelle, de l'origine ethnique, de la catégorie sociale, des troubles psychologiques antérieurs et de la dépression post-partum maternelle. La relation était dose-dépendante (Khandaker et al., JAMA Psychiatry, 2014, PMID : 25133871).

L'ordre des événements compte. L'inflammation venait en premier.

Pourquoi ce résultat a surpris

On observait depuis longtemps dépression et inflammation ensemble, sans pouvoir dire laquelle causait l'autre. Être déprimé est en soi une source de stress, et le stress élève les marqueurs inflammatoires : les études transversales ne pouvaient pas trancher.

Une cohorte de naissance prospective, si. L'Avon Longitudinal Study of Parents and Children suit ses participants depuis la naissance — c'est pour cela qu'une prise de sang à neuf ans peut dire quelque chose d'un diagnostic à dix-huit.

L'argumentaire complet en faveur de l'inflammation comme contributeur causal, et non comme simple conséquence, est développé par Miller et Raison (Nature Reviews Immunology, 2016, PMID : 26711676). Cela reste une hypothèse solidement étayée, pas un fait établi.

Ce que la génétique a ajouté

En 2018, un consortium piloté depuis l'université du Queensland a mené une méta-analyse d'association pangénomique sur la dépression majeure portant sur 135 458 cas et 344 901 témoins, et identifié 44 loci indépendants significatifs (Wray et al., Nature Genetics, 2018, PMID : 29700475).

La phrase la plus importante de cet article ne parle d'aucun gène :

Tous les humains portent un nombre plus ou moins grand de facteurs de risque génétiques pour la dépression majeure.

Il n'existe pas de gène de la dépression. Il existe une distribution continue du risque, sur laquelle chacun se situe quelque part, construite à partir de nombreux variants dont l'effet individuel est minuscule. Une méta-analyse ultérieure a porté le compte à 102 variants indépendants (Howard et al., Nature Neuroscience, 2019, PMID : 30718901).

L'analyse de Wray a également montré qu'un niveau d'études plus faible et un indice de masse corporelle plus élevé apparaissaient comme causaux putatifs, et que dépression et schizophrénie partagent une partie de leur base biologique.

Les limites, dites clairement

Aucun variant isolé ne mérite d'être nommé. Chacun des 44 loci ne déplace le risque que très légèrement. En citer un donnerait une fausse idée du mécanisme — c'est pourquoi vous ne trouverez pas de « marqueur de la semaine » dans ce billet.

Un score polygénique n'explique qu'une petite fraction des cas. Il capte un pourcentage à un chiffre de la variation de susceptibilité. Le deuil, la précarité, l'isolement, la maladie chronique et les adversités de l'enfance n'y figurent pas, et pèsent considérablement.

Un rapport de cotes de 1,55 est un déplacement à l'échelle d'une population, pas une prévision individuelle. La plupart des enfants du tiers supérieur d'IL-6 n'étaient pas déprimés à dix-huit ans.

L'inflammation n'est pas encore une cible thérapeutique. Les essais d'anti-inflammatoires dans la dépression ont donné des résultats contrastés, et rien ici ne justifie de commencer ou d'arrêter un traitement.

Il s'agit d'une prédisposition génétique et biologique, pas d'un diagnostic. La dépression se diagnostique cliniquement, par un médecin, et se soigne efficacement dans la majorité des cas. Si vous allez mal, cette conversation revient à un clinicien — pas à un rapport génétique.

Ce que fait l'application, et ce qu'elle ne fait pas

L'application Depression applique les résultats de l'analyse de Wray et al. à votre génotype et vous situe sur la distribution de risque polygénique décrite dans cette étude, en citant la source tout du long.

Elle ne diagnostique pas la dépression. Elle ne peut pas vous dire si vous deviendrez dépressif, et elle ne mesure pas l'inflammation. Ce qu'elle rapporte, c'est la position de votre génome sur un axe mesuré parmi beaucoup d'autres — un chiffre réel, modeste, et facile à surinterpréter.

Les enfants d'Avon illustrent mieux la science. Quelque chose de mesurable à neuf ans a déplacé les probabilités à dix-huit. Il ne les a pas décidées.